潛在FIC/BIC 復宏漢霖兩款ADC創新藥同時獲批臨床

上海2023年10月27日 /美通社/ — 2023年10月27日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，基於與宜聯生物的合作，公司開發的兩款抗體偶聯藥物（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶向表皮生長因子受體（EGFR）的新型ADC候選藥物註射用HLX42，及靶向程序性死亡-配體1（PD-L1）的新型ADC候選藥物註射用HLX43，已經同步獲得國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗批準，擬用於晚期/轉移性實體瘤的治療。這是復宏漢霖首批步入臨床開發階段的ADC創新藥。目前針對PD-L1靶點開發的ADC產品較少，HLX43是國內首個進入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產品。此外，公司管線中多款ADC/AXC候選藥物正處於臨床前開發階段。 EGFR靶向ADC候選藥HLX42 EGFR屬於受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。研究發現，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發生密切相關，是抗腫瘤藥物開發中的重要靶點[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑製劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對於因耐藥而導致的標準治療失敗或治療後復發的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求[2]。近年來，隨著ADC技術的快速發展，ADC藥物的開發為腫瘤患者提供了新的治療方案[3]，靶向EGFR的ADC藥物有望克服現有靶向EGFR治療的耐藥機製，為更多晚期非小細胞肺癌、結直腸癌等患者帶來臨床獲益。 HLX42由高度特異性的人源化lgG1 EGFR抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX42的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑製劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復製，從而導致腫瘤細胞雕亡。靜脈輸註後，HLX42的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機製使得HLX42較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。 PD-L1靶向ADC候選藥HLX43 程序性死亡-配體1（PD-L1）是一類跨膜蛋白，是免疫反應中重要的負性調控因子，可通過與程序死亡受體1（PD-1）結合啟動T細胞程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑製劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥[5]。鑒於PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達，且在正常組織中的表達有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案[6]。 HLX43由高度特異性的人源化lgG1 PD-L1抗體分子、可裂解的新型連接子-荷載毒素偶聯製備而成，其藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX43的荷載毒素為一種新型DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑製劑，通過造成DNA雙鏈斷裂，阻斷DNA復製，從而導致腫瘤細胞雕亡。靜脈輸註後，HLX43的連接子-毒素能夠在腫瘤微環境中特異性裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用機製使得HLX43較同類ADC產品具有更大的治療窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。 兼具抗體分子的高度靶向性和細胞毒素的強大殺傷力，HLX42、HLX43已經在非臨床藥理學研究、藥代動力學研究及安全性評價中展現出良好的抗腫瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奧希替尼）或EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗）耐藥的非小細胞肺癌及結直腸癌腫瘤模型中，HLX42顯示出腫瘤殺傷效果。在抗PD-1單抗耐藥的非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等腫瘤模型中，HLX43顯示出良好的腫瘤殺傷效果。值得一提的是，HLX42及HLX43的臨床前研究數據同步入選了2023歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會，以壁報形式進行展示。復宏漢霖也計劃啟動相應的I期臨床研究，以評估HLX42/HLX43在晚期/轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及藥代動力學特征。 未來，復宏漢霖將持續立足於未滿足的臨床需求，充分發揮公司在抗體藥物和抗體偶聯藥物領域的一體化平臺優勢，積極探索新靶點、新機製，不斷拓展疾病領域和新分子類型，為全球患者帶來更多高質量、可負擔的創新治療方案。 關於復宏漢霖 復宏漢霖（2696.HK）是一家國際化的創新生物製藥公司，致力於為全球患者提供可負擔的高品質生物藥，產品覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等領域，已在中國上市5款產品，在國際上市1款產品，19項適應癥獲批，2個上市申請分別獲美國FDA和歐盟EMA受理。自2010年成立以來，復宏漢霖已建成一體化生物製藥平臺，高效及創新的自主核心能力貫穿研發、生產及商業運營全產業鏈。公司已建立完善高效的全球創新中心，按照國際藥品生產質量管理規範（GMP）標準進行生產和質量管控，不斷夯實一體化綜合生產平臺，其中，上海徐匯基地已獲得中國和歐盟GMP認證，松江基地（一）也已獲得中國GMP認證。 復宏漢霖前瞻性布局了一個多元化、高質量的產品管線，涵蓋20多種創新單克隆抗體，並全面推進基於自有抗PD-1單抗H藥 漢斯狀&reg&的腫瘤免疫聯合療法。繼國內首個生物類似藥漢利康&reg&（利妥昔單抗）、中國首個自主研發的中歐雙批單抗藥物漢曲優&reg&（曲妥珠單抗，歐洲商品名：Zercepac&reg&，澳大利亞商品名：Tuzucip&reg&和Trastucip&reg&）、漢達遠&reg&（阿達木單抗）和漢貝泰&reg&（貝伐珠單抗）相繼獲批上市，創新產品漢斯狀&reg&（斯魯利單抗）已獲批用於治療微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤、鱗狀非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌和食管鱗狀細胞癌，並成為全球首個獲批一線治療小細胞肺癌的抗PD-1單抗。公司亦同步就16個產品在全球範圍內開展30多項臨床試驗，對外授權全面覆蓋歐美主流生物藥市場和眾多新興市場。 參考文獻 [1] Ni cholson, Robert Ian, Julia Margaret Wendy Gee, and Maureen Elaine Harper. EGFR and cancer prognosis. European journal of cancer 37 (2001): 9-15.&nbsp& [2] Tan, Chee Seng, D. Gilligan, and S. Pacey. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology 16.9(2015): e447-59. [3] Ponziani S, Di Vittorio G, Pitari G, et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31&21(15):5510. [4] Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer[J]. American Journal of Cancer Research, 2020, 10(3):727-742.&nbsp& [5] Attili I, Tarantino P, Passaro A, et al. Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer[J]. Lung cancer: Journal of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021(154-):154. [6] Kwan B, Ramirez M, Jin S, et al. 783 SGN-PDL1V, a novel, investigational PD-L1-directed antibody-drug conjugate for the treatment of solid tumors[J]. 2021. &nbsp&